Rato-toupeira-pelado: um modelo para o envelhecimento saudável

Viver uma vida longa e saudável sempre foi um desejo da humanidade, mas você já se perguntou como são determinados o tempo de vida e o envelhecimento dos animais, incluindo os seres humanos?

Nas últimas décadas, muitos estudos têm sido conduzidos para compreender os mecanismos de envelhecimento animal, bem como para elucidar os principais fatores que podem contribuir para o envelhecimento saudável em humanos. Estes estudos, muitas vezes, utilizam-se de espécies animais modelo como indivíduos da espécie Caenorhabditis elegans (espécie de nematódeo), espécies do gênero Drosophila (moscas-das-frutas) e camundongos de laboratório. Tais pesquisas são muito importantes para a ciência e para a evolução da medicina moderna, dado que, realizar estudos que visem estudar tais vias em animais pode levar a uma melhor compreensão dos mecanismos de evolução da senescência humana, facilitando o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas para o envelhecimento saudável e doenças relacionadas à este processo fisiológico natural. Além disso, recentes avanços nas tecnologias ômicas tornaram possível analisar mecanismos moleculares até mesmo em espécies animais não-modelo. Dentre os exemplos mais notáveis disso pode-se citar, por exemplo, a identificação de potenciais mecanismos moleculares subjacentes à resistência ao câncer em elefantes africanos e ratos-toupeira cegos. Ademais, notáveis avanços na tecnologia de edição genômica, incluindo o sistema CRISPR-Cas9, têm a capacidade de impulsionar ainda mais a pesquisa sobre essas espécies longevas nos próximos anos

Dentre as espécies não-modelo que mais têm recebido atenção na pesquisa zoológica e biomédica nos últimos anos, encontra-se o roedor de vida mais longa, o rato-toupeira-pelado (RTP), de nome científico Heterocephalus glaber. Este pequeno roedor sem pelos habita túneis subterrâneos de até vários quilômetros de comprimento em savanas áridas da África. Curiosamente, as colônias de RTPs têm uma estrutura eussocial semelhante à de formigas e abelhas, algo bastante incomum entre os mamíferos, consistindo em uma única rainha reprodutora, alguns machos reprodutores e dezenas ou centenas de subordinados não-reprodutores, também chamados de operários. Entretanto, ainda há uma discussão dentro da área a respeito dos RTPs serem ou não considerados eussociais, considerando a definição de eussocialidade de Crespi e Yanega, que se baseia na existência de castas (grupos de indivíduos cujo comportamento difere irreversivelmente antes da maturidade reprodutiva). 

Este estilo de vida subterrâneo e altamente social dos ratos-toupeira levou os pesquisadores a explorar os mecanismos subjacentes à sua adaptação em ambientes subterrâneos, característicos por possuírem níveis mais baixos de oxigênio e mais elevados de CO₂ quando comparados à ambientes acima do solo. Os ratos-toupeira exibem ainda outras características incomuns, como a tolerância a baixos níveis de oxigênio (hipóxia) e altos níveis de dióxido de carbono (hipercapnia), insensibilidade a certos tipos de dor, longevidade excepcional – que excede cinco vezes a longevidade esperada – e resistência a doenças relacionadas à idade, como o câncer e a doença de Alzheimer.

Figura 1. Indivíduos adultos de rato-toupeira-pelado (Heterocephalus glaber), mantidos em ambiente controlado. Fonte: Oka et. al. (2023).

O comportamento social complexo dos rato-toupeira-pelado

Mesmo que se conheçam diversas características únicas dos rato-toupeira-pelados (como seu comportamento “eussocial”), ainda resta uma pergunta: quais fatores evolutivos e ecológicos comuns aos RTP sociais contribuem para a longevidade?

Em geral, os principais fatores comumente associados com a longevidade animal são o alto investimento energético na manutenção do corpo e baixa taxa metabólica. Outro fator importante para a longevidade é a relação de custo-benefício entre a reprodução no início da vida e a manutenção somática na fase posterior da vida desses animais. Ou seja, o investimento na manutenção somática – em vez da reprodução precoce – pode ser alcançado em espécies com baixo risco de mortalidade extrínseca, pois isso possibilita que os indivíduos da espécie tenham oportunidades reprodutivas suficientes na fase posterior da vida. Assim, acredita-se que o estilo de vida subterrâneo desses animais pode ter corroborado para uma seleção de características evolutivas favoráveis à manutenção do organismo até idades mais avançadas, quando comparado à outros animais.

Outra característica dos RTP que pode ter facilitado tal processo de seleção é o seu fenótipo único sem pelos. Isso se deve ao fato da perda de pelos contribuir para a economia de energia, promovendo heterotermia e hipotermia. O fenótipo sem pelos específico desses animais pode ter evoluído devido à necessidade de uma rápida dissipação de calor para amenizar o superaquecimento associado à escavação em seu habitat (árido e quente) e à alta densidade populacional de sua estrutura “eussocial”.

A tolerância à hipóxia e hipercapnia em rato-toupeira-pelado

Agora que já entendemos como a estrutura social dos rato-toupeira-pelados pode ter influenciado sua longevidade anormal, basta ainda entender como esses animais tornaram-se tão resistentes à falta de oxigênio (hipóxia) e excesso de dióxido de carbono no ambiente (hipercapnia).

Como descrito acima, tais animais vivem em grandes grupos em tocas subterrâneas onde a troca gasosa é escassa, o que provavelmente foi o fator responsável para sua tolerância atípica. Assim surge, entretanto, outra pergunta: como os ratos-toupeira-pelados respondem à essas condições de hipóxia e hipercapnia?

Normalmente, quando expostos à hipóxia aguda, os mamíferos tentam equilibrar a oferta e a demanda de oxigênio aumentando a ventilação para compensar os níveis reduzidos de O₂, além de diminuir a temperatura corporal e a taxa metabólica para reduzir o consumo de oxigênio. Nos RTP, contudo, a taxa ventilatória não aumenta com a diminuição da concentração de oxigênio, enquanto a taxa metabólica e a temperatura corporal caem. Além disso, a fim de diminuir a temperatura corporal, os mamíferos geralmente dissipam calor modulando seu comportamento (por exemplo, movendo-se para um local mais fresco e reduzindo o agrupamento), alterando as funções circulatórias e/ou reduzindo a termogênese (geração de calor corporal). Nos RTP, porém, a supressão da termogênese, em vez da dissipação ativa de calor, parece contribuir significativamente para as reduções da taxa metabólica e da temperatura corporal durante a resposta hipóxica.

Mecanicamente, tal processo parece ocorrer acompanhado por uma diminuição na expressão da proteína UCP1 e dos complexos respiratórios mitocondriais. Ou seja, quando os ratos-toupeira-negra são expostos à hipóxia de curto prazo ou crônica, a respiração mitocondrial e as atividades das enzimas metabólicas envolvidas na glicólise e no ciclo do ácido tricarboxílico também são reguladas negativamente em tecidos como o cérebro e o músculo. Portanto, a supressão funcional das mitocôndrias em vários tecidos, incluindo o tecido termogênico, ajuda a reduzir a taxa metabólica e a produção de calor para se adaptar às condições hipóxicas.

Por fim, outro mecanismo que também pode ter permitido a resistência à hipóxia e hipercapnia nesses animais é sua capacidade de tamponamento para amenizar a acidose sanguínea (devido ao acúmulo de CO₂ no sangue), embora o mecanismo subjacente seja desconhecido. Além do mais, tais animais não apenas são menos suscetíveis à acidose, como também são resistentes à dor e à morte celular causadas pelo ácido. Ademais, os rato-toupeira possuem ainda hemoglobinas (moléculas transportadoras de oxigênio no sangue) com maior afinidade por oxigênio do que camundongos, por exemplo. Assim, as hemoglobinas desses animais podem ser capazes de fornecer oxigênio aos tecidos de forma eficiente, mesmo em um ambiente hipóxico.

Envelhecer devagar: por que o rato-toupeira-pelado foge do padrão

O rato-toupeira-pelado é um caso atípico. Em geral, mamíferos pequenos vivem pouco, e o risco de morte aumenta conforme a idade avança. Com ele, isso não acontece da forma esperada. Segundo estudos recentes, trata-se do roedor mais longevo conhecido, com tempo de vida que ultrapassa 37 anos, além de apresentar atraso importante no envelhecimento e resistência a várias doenças associadas à idade.

Isso não significa que os RTP não envelheçam, mas sim que eles têm uma longevidade muito superior ao esperado. Estudos mostram que esse fenômeno parece resultar da combinação de vários mecanismos. Um dos principais mecanismos citados é a maior capacidade desses animais de preservar a estabilidade do genoma. Genes ligados ao reparo de DNA parecem mais ativos, e estudos com células da espécie indicam melhor resposta a danos genéticos quanto comparado à camundongos. Isso é central pois o acúmulo de lesões no DNA está entre os fatores mais ligados ao envelhecimento celular. 

Outro ponto importante é a manutenção da proteostase, isto é, do equilíbrio e da qualidade das proteínas celulares. Em muitos organismos, o envelhecimento vem acompanhado pelo aumento de proteínas defeituosas, mal dobradas ou mal processadas. No rato-toupeira-pelado, esse desgaste parece bem mais controlado. Estudos destacam maior estabilidade proteica, atividade proteossomal elevada e até maior fidelidade na tradução proteica nesses organismos, o que sugere um sistema celular mais eficiente para conservar seu funcionamento ao longo do tempo.

A relação dessa espécie com o estresse oxidativo também é interessante porque foge do “clichê simplista”. A literatura atual deixa claro que a resposta não é linear: em alguns experimentos, certas células parecem mais vulneráveis a espécies reativas de oxigênio; em outros, aparecem mecanismos robustos de proteção, sobretudo em nível mitocondrial. Em vez de uma simples “resistência total ao dano oxidativo”, o que existe parece ser uma regulação muito particular desse equilíbrio.

Um dos aspectos mais relevantes é a forma como a espécie lida com senescência celular e inflamação. Em muitos mamíferos, células senescentes deixam de se dividir, mas continuam no tecido liberando substâncias inflamatórias que contribuem para o envelhecimento. No rato-toupeira-pelado, entretanto, há indícios de que esse acúmulo seja limitado por mecanismos próprios de morte celular. Além disso, estudos recentes sugerem que a resposta inflamatória dessa espécie é mais atenuada, o que pode ajudar a conter o chamado “inflammaging”, isto é, a inflamação crônica associada ao envelhecimento. 

Por fim, o que torna esse animal tão interessante para a biologia não é apenas o fato de sua longevidade atípica dentre os animais. Mas sim sua capacidade de preservar suas funções fisiológicas e resistir melhor à senescência celular. 

Resistência ao câncer: uma proteção que chama atenção

Se a longevidade desse animal já impressiona, a resistência ao câncer torna tudo ainda mais interessante. Estudos afirmam que o rato-toupeira-pelado passou a ser considerado altamente resistente à carcinogênese pois, em mais de 2.000 necropsias de indivíduos mantidos em cativeiro, praticamente não se observaram tumores. Houve, ainda, relatos raros mais recentes em animais de zoológico, mas estes continuam sendo a exceção, não a regra. 

Ademais, essa resistência não parece depender de um único fator isolado. O quadro é mais sofisticado. Segundo Oka et al. tal proteção trata-se de um conjunto de barreiras sobrepostas. Dentre elas estão a alta capacidade de reparo de DNA, mecanismos celulares que dificultam a transformação tumoral e uma resposta inflamatória muito mais fraca diante de agressões carcinogênicas.

Um resultado particularmente forte citado por Oka et al. veio de ensaios de carcinogênese química. Quando camundongos foram tratados com certos carcinógenos, todos desenvolveram tumores em semanas ou meses. Já indivíduos de ratos-toupeira-pelados não desenvolveram tumores por mais de dois anos nas mesmas condições experimentais. Isso mostra que a resistência não é apenas teórica ou baseada em observações casuais: ela aparece também em experimentos controlados. 

Estudos destacam ainda que, embora os tecidos do rato-toupeira-pelado também sofram dano após exposição a carcinógenos, a inflamação que se segue é muito menor do que a observada em camundongos. Isso evidencia que o câncer não depende só da mutação inicial, mas sim de um ambiente que favoreça a expansão e a progressão das células alteradas. Ou seja, quando esse ambiente inflamatório é enfraquecido, uma parte importante da promoção tumoral perde força. 

Nesse contexto, um dos mecanismos mais interessantes de serem estudados é a perda da capacidade de induzir necroptose, um tipo de morte celular programada que normalmente desencadeia inflamação intensa. No rato-toupeira-pelado, mutações de perda de função em genes reguladores desse processo impedem essa via. Como a necroptose costuma liberar sinais inflamatórios fortes no tecido, sua ausência pode contribuir para um microambiente menos favorável ao desenvolvimento tumoral. 

Por fim, apesar dos estudos mencionarem outros mecanismos importantes, como a produção de hialuronano de alta massa molecular e formas peculiares de controle da proliferação celular, o ponto mais importante, porém, é este: o câncer encontra vários obstáculos seguidos nesse organismo. Isso é muito mais convincente do que imaginar uma única “molécula anticâncer milagrosa”. 

O que o rato-toupeira-pelado pode nos ensinar sobre envelhecer melhor?

O rato-toupeira-pelado evidencia que o envelhecimento saudável não depende de um único fator isolado, mas sim de uma combinação complexa de adaptações biológicas, evolutivas e ambientais. Como apresentado, fica claro que esse roedor desafia várias regras clássicas da biologia: vive muito mais do que o esperado para seu tamanho, mantém suas funções fisiológicas por décadas e apresenta uma impressionante resistência a doenças como o câncer. Mas o ponto mais importante não é o quanto ele vive, mas  sim como ele vive.

O que chama atenção é que nada disso acontece por acaso ou por um único mecanismo milagroso. Na verdade, é como se o organismo dele tivesse várias “camadas de proteção”: um sistema mais eficiente de cuidar do DNA, um melhor controle das proteínas, um metabolismo adaptado a condições difíceis, menos inflamação ao longo do tempo e várias barreiras contra o desenvolvimento de tumores.

A partir disso fica uma importante lição para a ciência: o envelhecimento saudável provavelmente não será resultado de uma única solução. O caminho mais plausível consiste em compreender como diferentes processos do organismo podem ser regulados de forma integrada, desde o nível celular até o ambiente em que vivemos.

Por fim, o rato-toupeira-pelado não se destaca apenas por suas características incomuns, mas pelo que ele revela sobre os limites do envelhecimento biológico. Sua existência demonstra que é possível envelhecer de forma mais lenta, com menor incidência de doenças e com maior preservação das funções do organismo. Mais do que uma curiosidade da natureza, esse animal representa uma evidência concreta de que o envelhecimento pode ser modulado e, portanto, melhor compreendido e potencialmente aprimorado.

Referências

OKA, K. et al. The Naked Mole-Rat as a Model for Healthy Aging. Annual Review of Animal Biosciences, San Mateo, v. 11, p. 207-226, 2023.